Alzheimer Tedavisinde Bellek Fonksiyonlarını İyileştiren Yeni Bir İlaç Adayı Geliştirildi

California Üniversitesi CLA Health Merkezi tarafından yürütülen yeni bir çalışmada, Alzheimer hastalığı tedavisinde beyin koruyucu protein üretimini artıran bir ilaç adayı geliştirdi. Araştırmacılar, DDL-357 isimli molekülün denemelerde Alzheimer hastalığında bellek fonksiyonlarını iyileştirdiğini ve toksik protein düzeylerini azaltarak hastalığın ilerlemesini yavaşlattığını gösterdiler. Henüz insan çalışmalarına geçilmese de bu gelişme, Alzheimer ve diğer nörodejeneratif hastalıkların tedavisine yönelik yeni bir yaklaşım olarak kabul ediliyor.  

Beyni Koruyan Protein: Clusterin

Araştırmacılar, uzun süredir Alzheimer hastalığına karşı koruyucu olduğu bilinen clusterin (CLU) proteinini hedef aldı. Clusterin, beyinde Alzheimer hastalığına neden olan amiloid-beta plakları ve tau proteinlerinin birikmesini engelleyerek hücreler arası iletişimi koruyor. DDL-357 ise bu proteinin salgılanan formunu (sCLU) artırarak hastalık sürecine karşı koruyucu bir rol üstleniyor.

Araştırmanın sonuçları, DDL-357’nin Alzheimer hastalığına özgü fare modellerinde beyinde fosfo-tau düzeylerini azalttığını ve mitokondri fonksiyonlarını iyileştirdiğini gösteriyor. Farelerde yapılan labirent testlerinde de tedavi edilen hayvanların bellek ve öğrenme performanslarının yükseldiği gözlemlendi.

Farklı Nörodejeneratif Hastalıklara da Umut

Araştırmanın başyazarı Prof. Dr. Varghese John, ilacın henüz preklinik aşamada olduğunu ve insan çalışmalarına geçilmesinin zaman alacağını vurguluyor. Ancak bu yeni adayın mevcut Alzheimer tedavilerini tamamlayıcı nitelikte olabileceğini ve Parkinson, ALS gibi diğer nörodejeneratif hastalıklara da umut olabileceğini belirtiyor.

Yeni Hedef: Beyin Koruyucu Proteinleri Artırmak

Bu çalışma, Alzheimer hastalığı tedavisinde yeni yaklaşımlara kapı aralıyor. Araştırmacılar, sCLU üretimini artırarak hem Alzheimer’ın neden olduğu beyin hasarını önleme hem de kaybolan hafıza işlevlerini geri kazandırma potansiyeli sunuyor. UCLA Health araştırma ekibi, DDL-357’nin yanı sıra daha önce de farklı proteinleri hedef alan ilaç adaylarını geliştirmişti. Bu gelişmeler, Alzheimer ve benzeri hastalıklara karşı kişiye özel tedavi yaklaşımlarına önemli bir katkı sunabilir.

Araştırmanın Özeti

Alzheimer hastalığı farelerinde hafızayı geliştiren küçük molekül bazlı bir salgılanan clusterin artırıcısının keşfi
Alzheimer hastalığı (AD) üzerine yapılan yoğun araştırmalara ve ilaç keşfi çabalarına rağmen, AD ABD’de halen altıncı önde gelen ölüm nedeni olmaya devam ediyor ve yeni tedavi hedeflerine duyulan acil ihtiyacı vurguluyor. Alzheimer’ın geç başlangıçlı formu için en önemli üçüncü genetik risk faktörü, clusterin (CLU) genindeki, clusterin’in sitoprotektif ve salgılanan izoformunun (sCLU) ifadesini engelleyen bir mutasyondur. Bu izoform, AD’de rol oynayan iki temel proteinin (Aβ ve tau) birikimini ve temizlenmesini etkiler. Bu çalışmada, sCLU seviyelerini artıran küçük molekülleri keşfetmeye yönelik ilaç geliştirme programımızın bulgularını ve bunların AD patolojisi ve biliş üzerindeki etkilerini fare modellerinde değerlendiriyoruz.

Yüksek verimli tarama kampanyası, sCLU seviyelerini artıran iki sınıf epigenetik düzenleyici tanımladı. Bu keşif, ilaç benzeri özelliklere, oral beyin biyoyararlanımına sahip bromodomain ve ekstra-terminal (BET) inhibitörü yeni kimyasal varlıkların (NCE) geliştirilmesine yol açtı. Öncü aday molekül DDL-357, ApoE4TR-5XFAD Alzheimer fare modelinde beyin sCLU seviyelerini artırdı. Takip eden kronik çalışmada, 3xTg-AD fare modelinde DDL-357, beyindeki fosfo-tau düzeylerini azalttı ve farelerin Barnes labirent testindeki performans ve belleklerini geliştirdi.

Her iki modelden elde edilen beyin dokusu proteomik analizi, mitokondri işlevi ve sinaptik plastisiteyle ilgili proteinlerde değişiklikler olduğunu gösterdi. Bu bulgular, sCLU düzeylerini artırmanın AD tedavisinde umut verici bir hedef olabileceğini ortaya koyuyor ve öncü molekülün ileri geliştirilmesini destekliyor.